清华等团队从蝙蝠百毒不侵中找按捺新冠病毒答案

（原标题：清华等团队从蝙蝠“百毒不侵”中找答案：发现新冠病毒按捺剂）

汹涌新闻记者 贺梨萍

蝙蝠是“百毒不侵”的天然病毒蓄水池，它们为什么带着许多病毒却免受其害？人类是否能够从这儿寻求一条抵挡多种病毒的普适性思路？

北京时间3月31日，清华大学结构生物学高精尖立异中心、杜克-新加坡国立大学医学院、我国疾控中心、中科院动物研讨所、美国杜克大学的研讨团队联合在论文预印本网站BioRxiv在线宣布了一项最新研讨，“Orthogonal genome-wide screenings in bat cells identify MTHFD1 as a target of broad antiviral therapy”。该研讨尚未经同行评议。

研讨团队经过对蝙蝠细胞的两万多个基因进行体系全面的筛查，确认了数十个病毒仿制所依靠的要害蝙蝠基因，并发现了一个一起的新的宿主基因MTHFD1。

进一步的研讨发现蝙蝠细胞的MTHFD1表达水平比人类相应安排的细胞要低许多，这或许和蝙蝠习惯飞翔日子的生理改变有关。

研讨团队终究发现宿主蛋白MTHFD1的按捺剂carolacton可有用按捺新冠病毒仿制。

他们都以为，该研讨成果不仅能助力新冠病毒药物研制，有力抗击疫情，更为人类未来抗击突发病毒盛行打下根底。

清华大学结构生物学高精尖立异中心谭旭研讨员和杜克-新加坡国立大学医学院王林发教授为论文的一起通讯作者。清华大学药学院博士生崔进、博士后叶倩、杜克-新加坡国立大学医学院Danielle Anderson、我国疾控中心黄保英博士为论文的并列第一作者。该研讨还得到了我国疾控中心谭文杰研讨员、中科院动物所周旭明研讨员、美国Duke大学的So Young Kim教授的协助。

此外，谭旭实验室的这项作业由清华大学疫情防控科技攻关应急专项课题，北京市结构生物学高精尖立异中心、清华-北大生命科学联合中心和国家天然基金委优秀青年基金联合赞助。

人类需求广谱抗病毒药物

从SARS、埃博拉到2019年的新冠肺炎(COVID-19)，病毒引起的感染性疾病一直是严重危害全球健康的首要病种之一。这些疫情发展史更让咱们深入体会到燃眉之急是关于广谱的抗病毒药物的研制。

广谱抗病毒药物关于新发突发病毒感染的应急性医治能够救重症患者于危险，关于下降死亡率和缓解疫情有不可估量的效果。

可是，传统的抗病毒药物以病毒蛋白作为靶点，它们在应对不断出现的多种不同类别的病毒时很难发挥效果，并且病毒也很简单经过骤变自身基因此发生耐药性。

相比之下，因为多种病毒在细胞内仿制需求许多一起的宿主蛋白才干完结仿制周期，所以针对病毒仿制依靠的宿主蛋白的新式抗病毒药物或许具有广谱性和不易发生耐药性的长处。

论文中说到，蝙蝠是埃博拉病毒、SARS-CoV、MERS-CoV、亨尼巴病毒属和新冠病毒等病毒的天然宿主。研讨团队企图从蝙蝠基因组剖析下手，运用抢先的功用基因组学方法，体系地寻觅病毒生命周期依靠的宿主因子，经过了解病毒-宿主因子的相互效果的分子机制来寻觅新的抗病毒药物靶点。

蝙蝠为何“百毒不侵”？

蝙蝠归于哺乳动物门翼手目，是仅有能真实飞翔的哺乳动物。近年来许多大规模致死疫情都和蝙蝠发生着千丝万缕的联络，而蝙蝠也现已被公以为新式病毒最重要的天然“蓄水池”。

作者们说到，2003年的SARS、2014年的埃博拉以及2019年底开端爆发的的新冠肺炎均给世界各地带来了巨大的经济损失和心思惊惧。许多依据支撑蝙蝠是这些致病病毒的一起的天然宿主，病毒从蝙蝠到某个中心宿主传达终究导致了疫情的大规模爆发。

可是，令人不解的是，尽管蝙蝠能够带着多种致病病毒，可是这些病毒却不会对蝙蝠形成显着的症状。蝙蝠对病毒的高度耐受性或许也是其能带着并传达多种病毒的重要原因。

中科院武汉病毒研讨所研讨员周鹏曾在承受汹涌新闻记者（）采访时表明，“从免疫学视点来说，蝙蝠的免疫体系仍是很一起的，它是仅有一个会持续飞翔的哺乳动物，飞翔这种才能就形成它许多基因和人或许其他哺乳动物的基因不一样，这些不一样的基因许多便是和抗病毒、免疫体系相关的。”

周鹏等人此前也证明，蝙蝠体内总是坚持了必定量的搅扰素表达。搅扰素是一个很要害的抗病毒蛋白，假如它在身体中总是坚持“低量”，就相当于动物自身具有“全天候维护”的防护机制。

“咱们现在开始的结论是它的免疫通路会坚持必定量的防护状况，但不会免疫过激。像人感染SARS等病毒最后会死于过度的炎症反响，可是蝙蝠的炎症反响和先天免疫不会过激，所以它也不会遭到损害。”

周鹏等人此前也说到过相似思路，研讨蝙蝠带着病毒而不患病这一一起之处，有望让人类从中学习怎么对立病毒。

作者们以为，蝙蝠的生理学研讨和基因组测序成果为解说其耐受病毒的才能供给了多种解说，而功用基因组学挑选能够在必定程度上协助咱们进一步了解病毒感染蝙蝠细胞所需求的宿主因子。

两万多个基因挑选：蝙蝠与人类的病毒感染机制有何不同？

根据以上布景，研讨团队树立了第一个蝙蝠（黑妖狐蝠,Pteropus alecto）的全基因组CRISPR敲除文库并完结了黑妖狐蝠肾上皮细胞（PaKi细胞）的流感病毒感染的全基因组CRISPR挑选，从中找到了20多个病毒仿制所依靠的宿主因子（图一）。

与此同时，杜克-新加坡国立大学医学院的王林发课题组用RNA搅扰（RNAi）的方法来进行了蝙蝠细胞针对腮腺炎病毒感染的挑选，找到了数十个病毒依靠的宿主因子。

经过对两个课题组的挑选成果进行比较，研讨团队发现其中都包含细胞内吞效果和蛋白排泄通路的重要基因，这些跟人类细胞的病毒感染是相似的，阐明蝙蝠细胞和人类细胞的病毒感染对这些通路的依靠是保存的。

除此之外，两组挑选都发现了一个一起的新的宿主基因MTHFD1。MTHFD1编码亚甲基四氢叶酸脱氢酶，是DNA和RNA的组成成分嘌呤碱基从头合成的重要代谢酶。

十分有意思的是，曾经的作业在人体细胞的全基因组挑选病毒宿主因子都没有发现MTHFD1。进一步的研讨发现蝙蝠细胞的MTHFD1表达水平比人类相应安排的细胞要低许多，这或许和蝙蝠习惯飞翔日子的生理改变有关。

整体来说，研讨团队经过对蝙蝠细胞的两万多个基因进行体系全面的筛查，确认了数十个病毒仿制所依靠的要害蝙蝠基因。这些基因在蝙蝠和人类中功用是保存的，可是基因表达水平的物种差异或许决议了病毒感染的不同的病理成果。

发现按捺剂carolacton

研讨团队进一步发现，RNA病毒包含腮腺炎病毒、马六甲病毒、寨卡病毒等都对MTHFD1的缺失十分灵敏，而MTHFD1的按捺剂carolacton关于上述病毒的仿制有十分强的按捺效果。这个现象在蝙蝠和人类细胞都很明显。

Carolacton是一种天然产品，被作为抗生素候选分子用于按捺细菌的菌膜生成。

令人欢喜的是，经过与我国疾控中心协作，研讨团队发现carolacton也能有用的按捺新冠病毒在人体细胞中的仿制，并且抗病毒有用浓度远远低于细胞毒性浓度，展现出了杰出的成药性。

蝙蝠的基因筛查导致了MTHFD1这个全新的抗病毒药物靶点及carolacton这个抗病毒小分子的发现。这个成果也提示咱们我们能够从研讨蝙蝠的病毒感染机制中学习到怎么应对病毒感染。

蝙蝠细胞的全基因组CRISPR挑选找到一个RNA病毒仿制的要害宿主因子MTHFD1，其按捺剂carolacton能有用按捺新冠病毒在灵长类动物细胞系中的仿制。

据悉，研讨团队后续将在动物感染模型进步一步对carolacton及其衍生物的抗病毒功用进行临床前测验，希望能将其作为一种广谱抗病毒药物提前面向临床。MTHFD1相关的基因对病毒的影响及其药物靶向的研讨也有望供给更多的候选药物分子。

别的，研讨团队前期树立的全基因组挑选体系也将在针对蝙蝠的其它安排细胞，特别是免疫细胞的研讨中发挥巨大效果，协助研讨者持续探寻蝙蝠的更多的奥妙。

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